Исследователи обнаружили новый механизм лекарственной устойчивости рака, который не связан с генетическими мутациями и действует уже на самых ранних этапах терапии. Оказалось, что часть раковых клеток, выживших после первого курса лечения, использует сублетальную активацию программ клеточной гибели не для того, чтобы погибнуть, а как триггер к перестройке и последующему размножению. Результаты опубликованы в журнале Cancer Cell.
© Газета.Ru
При химиотерапии большинство раковых клеток погибает через апоптоз — программируемую клеточную смерть. Однако часть клеток испытывает лишь слабую, «сублетальную» активацию каспаз — ферментов, обычно разбирающих клетку изнутри. При такой пороговой активации клетки не погибают, а напротив — получают сигнал к выработке факторов выживания: провоспалительных молекул и белков, репрограммирующих эпигеном. Именно эти клетки впоследствии дают начало рецидиву опухоли — зачастую более агрессивному, чем исходный.
Авторы показали, что описанный феномен — «анастасис» (от греч. «воскрешение») — универсален для разных типов рака и не зависит от конкретного применённого препарата. Более того, стресс от лечения парадоксально усиливает пластичность выживших клеток: они переключаются на более агрессивный фенотип с повышенной способностью к метастазированию и формированию устойчивых клонов.
Ключевым открытием стало то, что блокирование сублетального каспазного сигналинга в уже выживших клетках резко снижало вероятность рецидива в экспериментальных моделях. Это указывает на принципиально новую мишень: к стандартным схемам лечения можно добавлять агенты, которые «дослушивают» начатую программу гибели до конца, не давая клетке перехватить ее в собственных целях.
Эпигенетическая природа механизма означает его принципиальную обратимость — а значит, и возможность фармакологической коррекции. Несколько ингибиторов, нацеленных на нужную точку сигнального каскада, уже одобрены по другим показаниям и могут быть переориентированы на клинические испытания в онкологии в режиме ускоренного рассмотрения. По словам авторов, это открывает новое поколение комбинированных стратегий лечения, направленных против рецидива, а не только против первичной опухоли.
Результаты перекликаются с наблюдением, что пациенты, у которых возникает рецидив после ремиссии, зачастую отвечают на первоначальное лечение хуже, чем новые пациенты. Это долго объяснялось накоплением генетических мутаций, однако новые данные указывают, что эпигенетическое перепрограммирование — более ранний и, возможно, более значимый фактор устойчивости к терапии.
