Исследователи открыли новый класс соединений, который заставляет клетки рака поджелудочной железы самоуничтожаться — через механизм, которого не ожидали даже сами авторы. Результаты опубликованы в журнале Oncotarget.
© Газета.Ru
Ученые Флоридского университета A&M испытали ингибиторы полиизопренилированных цистениламидов — соединения PCAI. Их разрабатывали для блокировки аномальной KRAS-сигнализации, которая делает рак поджелудочной железы устойчивым к большинству методов лечения. Мутации KRAS присутствуют у 90% пациентов с этим диагнозом.
Ведущее соединение NSL-YHJ-2-27 при концентрации всего 1 мкМ блокировало более 90% миграции раковых клеток, что потенциально снижает риск метастазирования. Клетки округлялись и утрачивали подвижность из-за нарушений цитоскелета.
Неожиданным оказался механизм: PCAI не подавляли сигнальные пути MAPK и PI3K/AKT, а гиперактивировали их. Избыточная стимуляция дестабилизирует клетку — резко возрастают уровни активных форм кислорода, растет концентрация проапоптотического белка BAX. В итоге клетка запускает апоптоз — программу самоуничтожения.
Эффект был подтвержден на трехмерных сфероидных моделях опухолей, которые точнее воспроизводят реальные условия, чем стандартные клеточные культуры: соединения разрушали сфероиды и увеличивали число гибнущих клеток.
При этом PCAI работают при различных мутациях KRAS, а не только при варианте KRASG12C, на который нацелены уже существующие препараты. Это открывает путь к лечению значительно более широкого круга пациентов.
