Молекулярные биологи из США и Европы обнаружили, что клеточный рецептор CD44 и фермент EPHA2 играют ключевую роль в работе перспективной генной терапии на базе коротких молекул ДНК и РНК, вносящей лишь временные изменения в работу генов в клетках. Понимание этого поможет повысить эффективность воздействия этих средств на организм пациентов, пишут ученые в статье, опубликованной в журнале JCB.
© ТАСС
"Мы давно знаем, что эффективность данных форм генной терапии сильно зависит от того, как устроены и работают эндосомы, своеобразная внутриклеточная "почта", однако как именно они доставляют генную терапию в ядро, нам не было известно. Оказалось, что подавление работы ферментов, связанных с "починкой" мембран эндосом, позволит повысит эффективность терапии", — заявил профессор Университета Глазго (Великобритания) Джим Норман, чьи слова приводит пресс-служба журнала.
Как объясняют ученые, сейчас сотни научных групп по всей Земле разрабатывают генные терапии на базе так называемых антисмысловых олигонуклеотидов. Так ученые называют короткие молекулы ДНК, которые могут соединяться с РНК-копиями определенных генов и подавлять их работу. В отличие от других форм генной терапии, эти изменения носят временный характер и они не приводят к появлению новых мутаций в геномах пациентских клеток.
Европейские и американские ученые впервые всесторонне изучили то, как именно клетки поглощают антисмысловые олигонуклеотиды и доставляют их в ядро, где они взаимодействуют с формируемыми там РНК-копиями генов. Для этого ученые вырастили трехмерные культуры рака поджелудочной железы и проследили за их взаимодействиями с генной терапией, подавляющей работу гена KRAS, одного из ключевых стимуляторов роста опухолевых клеток.
Проведенные учеными наблюдения показали, что эффективность воздействия генной терапии на опухолевые клетки зависела от активности двух белков — клеточных рецепторов CD44 и фермента EPHA2. Первый способствует захвату цепочек ДНК из внешней среды и запускает процесс их "упаковки" в эндосомы, а второй — отвечает за их доставку к ядру клетки, где часть цепочек ДНК покидает эти пузырьки через повреждения в их стенках и блокирует работу генов.
Это открытие натолкнуло ученых на мысль проверить, что произойдет, если заблокировать работу генов G3BP1 и G3BP2, отвечающих за починку эндосом. Эта простая процедура существенным образом усилила действие генной терапии на опухолевые клетки и ускорила их гибель. Как считают исследователи, подобные результаты опытов говорят о возможности создания подходов, которые будут повышать КПД генной терапии на базе антисмысловых олигонуклеотидов, ускоряя "побег" молекул ДНК из эндосом.
