Американские ученые обнаружили возможный механизм, с помощью которого вариант гена APOE4 повышает риск развития болезни Альцгеймера. В опытах на мышах изменения в нейронах возникали задолго до первых проблем с обучением и памятью. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Aging.
© Московский Комсомолец
APOE4 считается сильнейшим известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера.
Этот вариант гена встречается примерно у каждого четвертого человека, а среди пациентов с заболеванием его носителями могут быть от 60% до 75%. При этом наличие APOE4 не означает, что болезнь обязательно разовьется.
Специалисты Института Гладстона изучили мышей, в геном которых встроили человеческий вариант APOE4. Их сравнили с животными, несущими APOE3 — форму гена, связанную с более низким риском заболевания. Ученые регистрировали активность нейронов гиппокампа — участка мозга, отвечающего за обучение и формирование памяти.
У молодых мышей с APOE4 обнаружили чрезмерную активность нейронных сетей в областях CA3 и зубчатой извилины гиппокампа. При этом животные еще нормально справлялись с заданиями на обучение. Однако с возрастом у них возникали когнитивные нарушения: чем сильнее была ранняя гиперактивность мозга, тем хуже мыши позднее находили скрытую платформу в водном лабиринте.
Исследователи также установили, что отдельные нейроны у молодых носителей APOE4 были меньше и легче реагировали на возбуждение. Похожие изменения у животных с APOE3 появлялись только в старости. По мнению авторов работы, APOE4 может ускорять процессы, напоминающие обычное старение нервных клеток.
Ранее основную роль в развитии нарушений приписывали астроцитам — вспомогательным клеткам мозга, производящим большую часть белка APOE. Но удаление APOE4 из астроцитов не устранило гиперактивность. Когда ген выключили непосредственно в нейронах, клетки увеличились, а характер их работы приблизился к нормальному.
Дальнейший анализ выявил еще одно звено механизма — белок Nell2. У мышей с APOE4 нейроны вырабатывали его в повышенном количестве. С помощью технологии CRISPRi ученые снизили активность соответствующего гена у взрослых животных. После этого клетки стали крупнее и менее возбудимыми.
Авторы считают Nell2 потенциальной мишенью для будущих препаратов, способных воздействовать на заболевание до появления выраженных симптомов. Однако пока исследователи изменили только размеры и возбудимость нейронов у мышей. Эффективность и безопасность такого подхода на людях не изучались, готового лекарства или диагностического теста на его основе не существует.
